出品：科普中国
作者：张刚（中国科学院微生物研究所）
(资料图片)
据估计，地球上的细菌大约有5×1030个，而噬菌体（能专门杀死细菌的病毒）约为细菌数量的10倍。在自然界，细菌与噬菌体不停地进行着生死存亡的斗争，为了存活，细菌进化出了复杂多样的防御策略来保护自己。这些防御系统主要包括限制-修饰系统、获得性免疫系统（CRISPR/Cas系统）和流产感染。
听起来是不是很带感，这火药味儿一下就上来了！
今天，我们就通过这篇文章带大家领略一下微观战场上细菌的防御策略和机制。
（图片来源：veer图库）
细菌限制-修饰性系统：你的修饰就是最好的名片
限制-修饰系统是一种广泛存在于细菌中的抗噬菌体系统。在已知的细菌防御系统中，限制-修饰系统占比最大，超过了30%，占据主导地位，主要包括Type I-IV四种类型。
限制-修饰系统通过识别DNA特殊位点的修饰来区分细菌自身和外源DNA（如噬菌体），并最终切割噬菌体所注入的DNA。其具体功能的执行主要需要2种成分：修饰酶(主要为甲基转移酶)和限制内切酶。修饰酶能够对细菌DNA进行甲基化修饰，而限制内切酶切割未被修饰的噬菌体DNA，阻止噬菌体的复制和增殖，保护了细菌。
此外，近来发现了一种新型的限制-修饰系统——限制-修饰相关的防御岛（DISARM系统），该系统广泛存在于细菌和古菌中，不同于典型的限制-修饰系统，防御岛包含3个核心基因、1个甲基转移酶基因和1个额外的未知基因。
防御岛系统通过甲基转移酶对细菌自身DNA上的胞嘧啶进行甲基化，从而区分细菌和外来的噬菌体，随后该系统的其他成分会对非甲基化的噬菌体DNA进行攻击，最终杀死噬菌体。
（图片来源：veer图库）
已发现，即使噬菌体DNA的位点存在甲基化修饰或不含有相关位点，防御岛系统仍然能够杀死噬菌体，这与典型的限制-修饰系统是不同的，防御岛系统还存在其他未知的识别外源DNA的机制。
CRISPR-Cas系统：记住你再毁灭你
细菌对抗噬菌体入侵的一个更精密和复杂的策略是CRISPR-Cas系统，也被称为细菌的获得性免疫系统。该系统由CRISPR序列（规律性成簇的间隔短回文重复序列）和Cas蛋白共同组成。
含有该系统的细菌能从噬菌体基因组上捕获一段短的被称为“spacer”的间隔序列（约20~30个碱基），将其插入自身的CRISPR阵列中，从而获得了免疫记忆。
当噬菌体再次入侵时，CRISPR-Cas系统通过保存的间隔序列与噬菌体DNA进行碱基互补配对识别，精确切割外源基因序列，阻止噬菌体DNA在宿主细胞内复制，达到杀死噬菌体的效果。
CRISPR系统主要包括I-V型，在细菌和古菌中广泛分布，大约有40%的细菌和90%的古菌带有CRISPR系统。其中，I型CRISPR约占CRISPR系统的90%，II型是研究最透彻的，如CRISPR-Cas9系统，其他类型的CRISPR系统的研究也在进行中。
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流产感染：牺牲小我，成全大我
流产感染也称顿挫感染，是一种以牺牲细菌细胞存活或适应度（健康）为代价来阻止噬菌体复制和释放的过程。流产感染被认为是一种利他行为，类似于真核生物的“程序性细胞死亡”过程，可以防止噬菌体传播到周围的其他细菌群体，体现了一种“牺牲小我，成全大我”的精神。
该策略是通过干扰和阻止细菌基本的细胞过程，如翻译、转录和复制，或通过诱导膜渗漏来实现的。这是细菌在多种防御系统都失效后所选择的一种免疫策略，以阻止噬菌体的进一步扩散。
T4噬菌体（专门以大肠杆菌为食物的细菌病毒）衣壳蛋白激活大肠杆菌的蛋白酶，该蛋白酶切割核糖体延伸因子，抑制大肠杆菌和噬菌体基因的翻译。大肠杆菌还有一种RexAB蛋白介导的排斥机制，通过一系列宿主蛋白的参与，改变细胞膜的通透性，降低膜电位，最终导致少部分受感染的细胞死亡，保护了其他细菌群落。
T4噬菌体
（图片来源：wiki）
近来在细菌中发现的环状寡核苷酸的抗噬菌体信号系统CBASS，类似于人体细胞天然免疫的一种信号通路。
CBASS由核苷酸转移酶和下游蛋白效应分子组成，通过合成信号分子——“第二信使”环状GMP-AMP激活磷脂酶，破坏细胞膜，杀死细菌，从而抑制噬菌体的进一步传播。在已经发现的防御系统中，流产感染机制占比达25%，为细菌第二大免疫系统，目前的研究显示，流产感染的新家族仍在不断扩大中
其他防御岛策略
噬菌体可诱导染色体岛是插入在细菌染色体上的基因簇（属于细菌基因组的一部分），可通过限制噬菌体增殖为宿主菌提供适应优势。
在遭受外来噬菌体感染后，细菌PICI被激活，利用该外来噬菌体的结构蛋白进行自身包装。由于PICI往往只有外来噬菌体基因组的1/3大小，用于组装的衣壳蛋白也更小，包装效率更高，导致外来噬菌体竞争不过PICI而无法完成自身组装。
金黄色葡萄球菌致病岛就是经典的PICI，外来噬菌体表达的小分子诱导SaPI的启动，随后产生一个较小的衣壳，只能将SaPI成功包装，避免了外来噬菌体的侵染。最近的研究也发现了很多其他防御基因簇，如BREX、Dnd、Zorya、Gabija等，这些防御系统的归类和作用机理有待科学家深入研究。
金黄色葡萄球菌
（图片来源：wiki）
目前，仍不断有新的文献报道不同的细菌防御体系，这些新的防御系统与噬菌体侵染有明显的相关性，但具体的机制仍需要深入研究。已知细菌防御相关基因约占其基因组的10%，目前揭示的可能只是冰山一角，未来需要科学家们继续挖掘和发现新的细菌防御系统，阐明它们抵抗噬菌体的具体机制。
结语
除了已知的防御机制外，越来越多的研究发现，细菌的防御系统与人体细胞的天然免疫体系具有很多相似之处。细菌防御系统很可能是人体天然免疫系统的雏形，是人类固有免疫系统进化的早期阶段。已揭示的细菌防御系统的效应蛋白及其调控机制与人体细胞类似。
因此，研究细菌的新型防御系统有助于认识人类天然免疫系统的工作机制，为人类抵抗病原微生物的感染提供理论参考。相信在不久的将来，科学家们会找到更多细菌及人体的免疫“秘密”。